Kako narediti kurkumin vodotopen?

Naravni kurkuminje primarna kurkuminoidna spojina, pridobljena iz korenike kurkume in je že desetletja v središču znanstvenih raziskav. Ima ogromen potencial uporabe na področju prehranskih dopolnil, farmacevtskih izdelkov in funkcionalne hrane. Vendar pa globok in vztrajen izziv močno omejuje njegovo praktično uporabo: njegova izjemno slaba topnost v vodi. Ta inherentna hidrofobnost je temeljni vzrok za njegovo nenormalno nizko peroralno biološko uporabnost. To predstavlja kritično oviro med njegovo učinkovitostjo, dokazano in vitro, in pogosto razočarajočimi rezultati, opaženimi v kliničnih preskušanjih na ljudeh. Torej, kako narediti kurkumin-topen v vodi?

Zakaj je kurkumin tako slabo topen v vodi?

Hidrofobna narava / planarna konjugirana struktura

V svojem molekularnem središču je kurkumin lipofilna (maščobe-ljubeča) in hidrofobna (vodo-boječa se) molekula. Njegova struktura je sestavljena iz dveh aromatskih fenolnih obročev, povezanih s sedem-ogljičnim povezovalnikom, ki vsebuje -diketonske skupine. Ta struktura ustvarja velik, raven in visoko konjugiran sistem. V vodnih raztopinah molekule vode tvorijo dinamično mrežo vodikovih vezi. Uvedba hidrofobne molekule, kot je kurkumin, moti to mrežo. Da bi čim bolj zmanjšali to termodinamično neugodno motnjo, molekule vode nagibajo k izključitvi naravnega kurkumina, zaradi česar se molekule povežejo med seboj in ne z vodnim topilom. To je glavna gonilna sila za njegovo izločanje iz raztopine. Energija, ki je potrebna za prekinitev močnih vodikovih vezi v vodi, da se sprejme ne-polarna molekula kurkumina, je preprosto previsoka, zaradi česar je spontano raztapljanje neizvedljiv proces.

Tavtomerizem in nestabilnost

Kurkumin kaže keto-enolno tavtomerijo. V organskih topilih in trdnem stanju prevladuje stabilnejša enolna oblika. Vendar pa se lahko v vodnih okoljih ravnovesje premakne proti keto obliki. -diketonski del v keto obliki je zelo dovzeten za hidrolitično razgradnjo, zlasti pri nevtralnih do bazičnih ravneh pH. Ta nestabilnost pomeni, da tudi če bi se majhna količina naravnega kurkumina v trenutku raztopila, bi se ta hitro razgradil v prehodne produkte, kot sta feruloilmetan in ferulna kislina, ki nimata celotnega biološkega profila matične spojine. Poleg tega je kurkumin občutljiv na fotorazgradnjo, ko je izpostavljen svetlobi, kar doda še eno plast kompleksnosti njegovemu ravnanju in formulaciji.

Združevanje / Oblikovanje grozdov

Simulacije molekularne dinamike in spektroskopske študije so pokazale, da se kurkumin ne obori le kot kristalna trdna snov v vodi. Namesto tega tvori topne agregate ali grozde. Pri tako nizkih koncentracijah, kot je nekaj mikromolarjev, se molekule kurkumina samo-združujejo prek π-π zlaganja svojih aromatskih obročev in hidrofobnih interakcij. Ti agregati lahko segajo od dimerjev in trimerjev do večjih nano-sestavov. Ta pojav agregacije dodatno zmanjša navidezno topnost posameznih monomerov kurkumina in lahko potencialno spremeni njegovo biološko aktivnost. Agregatna oblika ima lahko drugačno kemijsko reaktivnost in mehanizme celičnega privzema v primerjavi z monomolekularno obliko, pogosto v njeno škodo.

Hiter metabolizem/nizka biološka uporabnost

Čeprav ni neposreden vzrok za netopnost, je farmakokinetična usoda kurkumina neposredna posledica tega. Po peroralnem zaužitju se majhna frakcija kurkumina, ki je razpršen, sooča s hitro in obsežno presnovo v jetrih (faza II metabolizma) s konjugacijo preko glukuronidacije in sulfatacije. Vsak kurkumin, ki se izogne ​​presnovi v jetrih, se v črevesju zmanjša in nadaljnji razgradnji. Posledica tega je, da le sledovi prostega aktivnega kurkumina dosežejo sistemski obtok in ciljna tkiva. Študije na ljudeh so dosledno pokazale izjemno nizke ravni v plazmi, tudi po dajanju zelo visokih odmerkov (npr. 8-12 gramov na dan). Zaradi te slabe biološke uporabnosti so obetavne in vitro aktivnosti naravnega kurkumina v veliki meri nepomembne in vivo brez učinkovitih strategij formulacije. Zato uspešna formulacija "-vodotopnega kurkumina" ne pomeni le ustvarjanja prozorne rumene raztopine. Doseči mora večplastni cilj: (a) fizično ali kemično preprečiti molekularno agregacijo, (b) povečati svojo stabilnost pred hidrolitično in fotolitično razgradnjo v vodnem okolju, (c) omogočiti enakomerno in stabilno disperzibilnost pri farmacevtsko ali nutricevtsko ustreznih koncentracijah in (d) na koncu povečati svojo biološko uporabnost in terapevtsko učinkovitost z zaščito pred prezgodnjim metabolizmom in olajšanjem njegove absorpcije.

Kako narediti kurkumin vodotopen?

Znanstvene in industrijske skupnosti so razvile sofisticiran arzenal tehnik za premagovanje omejitev naravnega kurkumina. Te metode je mogoče na splošno razvrstiti v fizikalne, kemične in koloidne inkapsulacijske pristope.

Trdni lipidni nanodelci (SLN) in nanostrukturni lipidni nosilci (NLC)

To so submikronski koloidni nosilci, kjer trden lipidni matriks pri sobni in telesni temperaturi nadomešča tekoče olje nanoemulzij.

• Mehanizem: kurkumin je raztopljen ali razpršen v staljenem lipidu. To talino nato homogeniziramo z vročo vodno raztopino površinsko aktivne snovi, da nastane nanoemulzija, ki se po ohlajanju strdi v trdne delce. SLN uporabljajo popoln kristalinični lipid, medtem ko NLC uporabljajo mešanico trdnih in tekočih lipidov, da ustvarijo bolj nepopolno kristalno strukturo, ki lahko sprejme večjo obremenitev zdravila in prepreči izgon.

• Prednosti:

Ponujajo vrhunsko stabilnost v primerjavi z liposomi in nanoemulzijami, zagotavljajo nadzorovano sproščanje in so biokompatibilni.

• Izzivi:

Možnost izločanja zdravila med shranjevanjem zaradi kristalizacije lipidov in relativno manjše nosilnosti.

Kompleksiranje in molekularna vključitev

Ta pristop temelji na neposredni interakciji-na molekularni ravni med naravnim kurkuminom in drugo molekulo, ki ima hidrofobno votlino in hidrofilno zunanjost.

Kompleks ciklodekstrina
Ciklodekstrini (CD) so ciklični oligosaharidi s strukturo prisekanega stožca, ki imajo hidrofobno notranjo votlino in hidrofilno zunanjo površino.

• Mehanizem:

Hidrofobna molekula kurkumina je delno ali v celoti inkapsulirana v hidrofobni votlini ciklodekstrina (npr. -ciklodekstrin, HP- -ciklodekstrin). Ta inkluzijski kompleks držijo skupaj hidrofobne interakcije. Ko je molekula kurkumina vključena, je "zamaskirana" iz vodnega okolja, zunanjost kompleksa pa je vodo-topna.

• Prednosti:

Dobro-uveljavljena, varna in razširljiva tehnologija. Znatno lahko poveča kurkumin, ki se razprši v vodi-, in stabilnost.

• Izzivi:

Zmogljivost obremenitve je omejena s običajno opazovano stehiometrijo 1:1 ali 2:1 (gostitelj: gost).

Fosfolipidni kompleks (Phytosomes®)
To je specifična tehnologija, pri kateri naravni kurkumin tvori kompleks s fosfolipidi, predvsem fosfatidilholinom.

• Mehanizem:

Za razliko od liposomov, kjer je zdravilo ujeto, v fitosomu naravna molekula kurkumina tvori kompleks z vodikovo -vezjo s polarno glavo fosfolipida. Nastali kompleks je-združljiv z lipidi, vendar, ko je razpršen v vodi, tvori micelam-podobne strukture, ki so disperzibilne.

• Prednosti:

Pokazalo se je, da znatno izboljša absorpcijo, verjetno zaradi povečane prepustnosti in integracije v hilomikrone za limfno absorpcijo, pri čemer do neke mere obide metabolizem prvega prehoda.

• Izzivi:

Izraz "Phytosome" je patentirana tehnologija, generične različice pa morajo zagotoviti pravilno sestavo.

Kemična modifikacija

Ta strategija vključuje neposredno spreminjanje same molekule kurkumina, da se uvedejo funkcionalne-vodotopne funkcionalne skupine.

Mehanizem:

Znanstveniki so sintetizirali različne analoge in derivate kurkumina. Pogoste spremembe vključujejo:

• Ionski derivati:

Ustvarjanje soli s pritrjevanjem ionskih skupin. Na primer, kurkumin je mogoče konjugirati z aminokislinami, da tvorijo estrske ali amidne vezi, ki se lahko nato pretvorijo v vodo{1}}topne soli (npr. hidrokloride).

• Glikozilacija:

Pritrjevanje molekul sladkorja (npr. glukoze, galaktoze) na fenolne hidroksilne skupine kurkumina za povečanje hidrofilnosti.

• PEGilacija:

Kovalentno pritrjevanje verig polietilen glikola (PEG) na kurkumin.

Prednosti:

Lahko ustvari resnično molekularno raztopljene oblike naravnega kurkumina s potencialno visoko stabilnostjo.

Izzivi:

To je kompleksen sintetični proces, ki sproža regulativna vprašanja. Biološko aktivnost novega derivata je treba temeljito potrditi, saj lahko modifikacija spremeni ali celo odpravi naravno farmakološko aktivnost kurkumina.

Zmanjšanje velikosti delcev

To je bolj fizikalni pristop, ki poveča razmerje med površino-in-volumnom delcev kurkumina, s čimer se poveča njihova kinetika raztapljanja in navidezna topnost.

Nanosuspenzije
Nanosuspenzija je koloidna disperzija čistih delcev zdravila, stabiliziranih s površinsko aktivnimi snovmi.

• Mehanizem:

Naravni kurkumin se reducira v kristale nano-velikosti (običajno 100-800 nm) z metodami od zgoraj-navzdol, kot sta mokro mletje ali visokotlačna homogenizacija. Dodane površinsko aktivne snovi (npr. Poloxamer 188, Tween 80) preprečujejo združevanje nanodelcev z zagotavljanjem sterične ali elektrostatične stabilizacije.

• Prednosti:

Visoka obremenitev z zdravilom (100-odstotno čisto zdravilo v jedru) preprečuje uporabo kompleksnih matričnih materialov, povečana površina pa vodi k hitrejši stopnji raztapljanja.

• Izzivi:

Potencial za Ostwaldovo zorenje (večji delci rastejo na račun manjših) in fizična nestabilnost, če ni pravilno stabiliziran.

Zaključek

Vodo{0}}topen kurkumin je pomemben izdelek. Od preproste kemične derivatizacije do sofisticiranih tehnik nano-inkapsulacije je arzenal strategij, ki so danes na voljo, raznolik in močan. Vsaka metoda-naj gre za kompleksiranje s ciklodekstrini, inkapsulacijo v liposome ali nanodelce PLGA, disperzijo prek trdnih disperzij ali emulgiranje v SEDDS-ponuja edinstven nabor prednosti, prilagojen specifičnim aplikacijam, bodisi v čisti funkcionalni pijači, visoko{6}}močnem prehranskem dopolnilu ali ciljno usmerjenem farmacevtskem izdelku. Učinkovitost katerega koli naprednega sistema za dostavo je v osnovi odvisna od kakovosti in konsistence izhodnega materiala. Guanjie Biotech je dobavitelj kurkumina v razsutem stanju, ki igra ključno vlogo v tem ekosistemu. Ponujamo{10}}vodotopni kurkumin. Dobrodošli, da povprašate pri nas o naravnem kurkuminu nainfo@gybiotech.com.

Reference:

[1] Anand, P., Kunnumakkara, AB, Newman, RA, & Aggarwal, BB (2007). Biološka uporabnost kurkumina: težave in obljube. Molecular Pharmaceutics, *4*(6), 807–818.

[2] Begum, AN, Jones, MR, Lim, GP, Morihara, T., Kim, P., Heath, DD, Rock, CL, Pruitt, MA, Yang, F., Hudspeth, B., Hu, S., Faull, KF, Teter, B., Cole, GM, & Frautschy, SA (2008). Struktura-kurkumina, biološka uporabnost in učinkovitost v modelih nevrovnetja in Alzheimerjeve bolezni. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, *326*(1), 196–208.

[3] Kharat, M., Du, Z., Zhang, G., & McClements, DJ (2017). Fizikalna in kemična stabilnost kurkumina v vodnih raztopinah in emulzijah: vpliv pH, temperature in molekularnega okolja. Journal of Agricultural and Food Chemistry, *65*(8), 1525–1532.

[4] Liu, W., Zhai, Y., Heng, X., Che, FY, Chen, W., Sun, D., in Zhai, G. (2016). Oralna biološka uporabnost kurkumina: težave in napredek. Journal of Drug Targeting, *24*(8), 694–702.

[5] Maiti, K., Mukherjee, K., Gantait, A., Saha, BP, in Mukherjee, PK (2007). Kurkumin-fosfolipidni kompleks: Priprava, terapevtska ocena in farmakokinetična študija pri podganah. International Journal of Pharmaceutics, *330*(1-2), 155–163.

[6] McClements, DJ (2015). Nanometrski sistemi za dostavo hranil za uporabo v hrani: izboljšanje bioaktivne disperzibilnosti, stabilnosti in biološke uporabnosti. Journal of Food Science, *80*(7), N1602–N1611.

[7] Mohanty, C. in Sahoo, SK (2010). In vitro stabilnost in in vivo farmakokinetika kurkumina, pripravljenega kot vodna formulacija nanodelcev. Biomateriali, *31*(25), 6597–6611.

[8] Pan, K., Zhong, Q. in Baek, SJ (2013). Izboljšana disperzibilnost in bioaktivnost kurkumina z inkapsulacijo v kazeinskih nanokapsulah. Journal of Agricultural and Food Chemistry, *61*(25), 6036–6043.

·